Q1：请问1类抗肿瘤药中美IND阶段是否不必要交组织分布和排泄的数据？

郭博士：从现有的NMPA法规来看，1类新分子药的组织分布和物质平衡/排泄数据是必须要提供的数据。

Q2:IND申请阶段，PK研究是否一定要在GLP实验室做？如果不是，哪些内容可以在Non-GLP实验室做？

郭博士：IND申请阶段中的所有DMPK研究都不需要在GLP环境下进行；甚至连TK试验的生物样品分析都可以在Non-GLP实验室做，但是技术标准是要按GLP的来的。

Q3：化合物在人和犬肝细胞及微粒体中均很稳定，在大鼠和猴中代谢较快，体内结果和体外较一致（推测人体物料守恒实验中用非放射性样品回收率较高）。那在做大鼠排泄实验时还有必要用放射性样品吗，若不用的话回收率可能比较低，这种IND申报实验对于非放射性样品排泄实验的回收率有要求没？另外推测用犬做排泄实验回收率会比较高。

郭博士：

1）体外代谢模型中显示代谢速率慢，不完全代表体内代谢速率慢。即使体内代谢速率慢，也不代表代谢比例低；这个事情，可以想象一下：代谢很慢、但排泄更慢，最终两者相较还是代谢物占总体排泄出来的物质的大部分、原型药只占小部分。
2）做物质平衡试验，尽管NMPA的《非临床药代动力学动力学技术指导原则》里面提到了啮齿类和非啮齿类动物。真正做的时候，大部分情况下做啮齿类的就可以了。这里面有个原因是物质平衡试验是和排泄试验一起做的、或者说物质平衡实验的数据直接取自于排泄试验的数据（排泄试验中涉及到了粪便、尿液和胆汁，但物质平衡的计算上只算前两种），而小动物做排泄实验是更便利的。但如果做了大动物，其结论肯定是更容易被CDE接受的。这里提一下，大动物是完全可以做物质平衡试验的。
3）不管是选用小动物还是大动物做物质平衡试验，如果不用放射性同位素来做、而只测原形药的话，确实有很大风险原形药的回收率很低（即便在代谢很慢的情况下，原因在第一点中讲了）。以我的经验，不管是何种类型的药，如果物质回收率低于60%，有很大概率被CDE要求做放射性同位素失踪试验。所以，建议先做个少量动物的预实验，初步看一下原形药回收率再做打算。
4）CDE之所以想看到很高的物质回收率，其实是源自于一个很朴素的安全性把控思路：药物既可以治病、也可以致毒，所以药物在体内发挥了药效作用之后，就应该要及时地完全地排出体外；如果不能完全排出来，就可能造成某种未知的后果。
5）还有一种变通的思路，在做动物体内metabolite profiling的时候，其实都会要求用UV进行粗糙的半定量研究。除了原型药的排出量之外，我们也可以把这些能在UV中通过简单面积归一化法得到的代谢物量也加上，如果这个总数字能比较高，有很大概率是可以被CDE认可的。前提条件是，metabolite profiling的数据比较可靠。

Q4：中美（澳）双报的一般内容，里面有吸收、分布和排泄的临床前研究内容，这些是必须在一期临床前完成吗？lCHS9和M3（R2）中，药代研究内容开展时间的描述没有强制要求在一期开展时要完成上述研究。不知道是不是大家都默认为上述研究内容是必须要在申请一期前全部完成？国内申报，对药代的资料要求是一个什么样的情况？

郭博士：

1）我的PPT中所有列出来的内容，原则上NMPA都要求提供完整的数据来支持IND-enabling申报。但对于FDA/TGA来说，并不一定需要完成所有内容，更注重在科学性上能够说明安全性和有效性。
2）所以，您应该能猜到，国内的监管机构在内容的丰富度上要求是更高的，但也是更僵化的。通常在国内做的数据，只要真实可靠，通常都满足国外申报要求，只是在一些特殊的点上国外在科学性的把握上要求更细。而国外的数据拿到中国来报的话，通常都需要补充一些研究甚至是全盘重新做了数据之后再报到CDE。
根据我自己之前的经验，国内做的DMPK研究，中美澳三方申报是没有问题的。但拿国外的数据来报国内的话，就有很多试验都需要补充了。

Q5：就是说国内中报，都是要求尽量完整？但现在我们也是ICH成员国，如果拒绝lCH相关指导原则，是不是可能会存在一些争议？因为这确实涉及到企业的研发成本和项目申报进度。全套做一是花费高、二是时间要得比较久。不知道对这个问题怎么看？

郭博士：我觉得国内的现状暂时不太能改变。中国的药监机构从来都不是能站在企业的角度考虑成本的主。很诡异的一点是：国内外的技术指导原则都是一种“建议”，在国外确实是这样；但在国内指导原则通常就变成了一种需要被强制执行的“法规”，而不是科学地去考虑这些“建议”。CDE现在要求全套的package式研究，也不能说是拒绝了“ICH指导原则”，因为CDE所要求的研究内容在表面上看是更全面更丰富的。所以，这个事情的最终结果就变成了：国内新药研发企业多花钱了，但是便宜了CRO公司。

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