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【恒兴大讲堂】如何从ADME角度分析BE数据（三）

来源：恒兴医药

如何从ADME角度分析BE数据

本期内容!

恒兴大讲堂来到了《如何从ADME角度分析BE数据》的最后一期“影响BE试验结果的因素——分布、代谢和排泄”。

No.3

影响BE试验结果的因素——分布

药物分子被吸收进循环系统中后，将由动脉系统带至毛细血管，人身体有约100亿根毛细血管。在毛细血管处，血管内的物质与组织液中的物质（包括药物分子）进行充分的交换。

一般认为，MW< 1000 Da的物质可非常轻易地穿透血管壁，而分子量接近于或超过60KD的物质就非常难以透过血管壁了。几种可与药物分子结合的血浆蛋白分子量：蛋白67KD、α1-酸性糖蛋白40KD、脂蛋白则超过1000KD。

与药物分布相关的几个参数/特性：表观分布容积（Vd）、稳态表观分布容积（Vdss）、血浆蛋白结合率、组织蛋白结合率、Blood/Plasma比率、RBC/Plasma比率等。

药物结构/理化特征与体内分布的一般规律

1.以上都是趋势预测，一定不可绝对化！但在极端情况下，通常准确度都较高！

2.其它的特异或非特异性性因素，包括：离子障（ion-trapping）效应、形成螯合物（与血浆中的金属离子）、共价/拟共价结合（与蛋白质巯基或血红素）、与特异性酶（如磺达肝素与ATIII）和特异性组织（如氯喹与溶酶体）的结合对体内分布特征形成影响。

影响BE试验结果的分布特征

药物与血浆蛋白的结合

如过于强烈，可能影响到前处理方法的提取回收率以及连带的基质效应等问题。如：强酸性药物在提取过程（尤其是采用LLE）中经常需要加入更多的酸来使药物分子更好地从血浆蛋白质上解离下来；但如果后续处理中不去除掉残存的酸，就会造成严重的基质效应。

统计显示：已上市药物的血浆蛋白结合率25%、50%、75%分位数分别约为43%、83%及96%

血细胞内外分布

特征对BE生物分析方法带来一定的影响。极端情况（完全不进入或高度富集于血细胞）下，如过分析的基质对象是血浆，那么血细胞破裂后（溶血）将会对检测结果造成较大影响。

一般认为大部分小分子药物的全血/血浆浓度比值在0.8~1.2之间

No.4

影响BE试验结果的因素——代谢

人体（及动物体）针对外源性的异物（包括小分子和大分子药物）发展出了各种各样的“对抗”手段以将这些异物清除。清除的方式分为两种：一种是原形药直接“丢出国门”（排泄），另一种是将原形药“和平演变”（代谢）。

有公式：CL (总) = CL (排泄) + CL (代谢)

Dose = A (排泄) + A (代谢)

A (排泄) /Dose (静脉) = CL (排泄) / CL (总)

A (代谢) /Dose (静脉) = CL (代谢) / CL (总)

人（及哺乳动物）最主要的代谢器官为肝脏，而最主要的代谢酶系为CYP（即P450）。

各清除/代谢途径的相对重要性

需要注意的是：尽管CYP2E1的含量仅次于CYP3A和CYP2D6，但是其对药物代谢的总体贡献率较低。

药物代谢酶的基因多态性

1.CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6是在基因多态性上具有重要临床意义的3种代谢酶。药物代谢酶的基因多态性是BE/PK研究中个体间变异的重要来源。对于主要由多态性酶所代谢、且清除率高（如：肝摄取率>70%）的口服固体制剂来说，尤为如此，因为生物利用度的重要构成部分“首过效应”将受到极大影响。收基因多态性影响的一些典型品种有：奥美拉唑（CYP2C19）、氯吡格雷（CYP2C）、伊利替康（UGT1A2，口服）等。

2.理论上，基因多态性只关乎个体间变异。但需要理解的是：基因多态性也会带来更大的周期间给药后的残留效应“变异度”。而双交叉下：总变异=个体间变异+周期间变异+药物间变异+误差（用于计算个体内变异），因而在例数设置不多的预BE中通常个体内变异高估的。针对这种情况，预BE也可以尽量采用重复设计以获取更准确的个体内变异。

二相代谢产物的特殊考虑

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1.二相代谢产物是药物分子在个体内与一些特定的基团发生结合反应后的转化产物，常见的如葡萄糖醛酸（UDPGA）结合产物、谷胱甘肽（GSH）结合产物、硫酸结合产物等。

2.从化学性质来讲，这些二相代谢产物均可能容易发生水解反应而回转为其原型分子，亦都一定程度上能在ESI和APCI等电离模式下产生源内裂解而生成和原型分子一样的准分子离子（或其他形式的用以定量的MRM母离子等）。

3.以上两种可能出现的情况无疑对样品的定量分析检测带来影响。在分析方法的开发过程中需要针对以上两种情况进行考察。如发生第一种情况，则需要摸索出能控制住转化的实验条件；而对于第二种情况，在必要的情况下我们需要实现代谢产物和原形药的液相分离。

4.建议：BE/PK实验之前，要看结构式（如羟、羧、氨、巯可能与UDPGA结合）、要查阅文献，如有证据证明有可疑的足够量的二相代谢产物生成，就需要纳入考虑是否需要进行以上两种情况的考察。必要时，辅以一些其他信息，如：有商品化的二相代谢产物对照品可获得，是否增加了对之进行研究的必要性。

药物代谢酶具有巨大的种属差异

1.不同种属上的药物代谢酶，即便在命名上完全一样，也不代表是完全一样的酶。如：猴的CYP 1A1 与人的CYP 1A1 在基因序列上仅有92%的相似度，在功能上也存在着不同。

2.种属间药物代谢酶的差异，使得动物体内的BE研究和人体内的BE研究具有了一定的差异性。

No.5

影响BE试验结果的因素——排泄

定义：药物从体内排出至体外的过程（排泄物可包括尿液、粪便、汗液、呼出的气体等）。狭义的理解：原形药的排出过程；广义的理解：原形药和其代谢物的排出过程。大多数情况下特指原形药，但有时需具体情况具体理解。

排泄是药物（这里指原形药）消除的两种途径之一。而排泄途径主要包括三个：肾排泄、胆汁排泄、肠道排泄；最终主要排出在粪便和尿液中。绝大部分情况下，药物及代谢物主要都排出在尿液和粪便中，物质平衡的直接研究对象也主要是这两种。

BE豁免原则中关于高渗透性的认定

《人体生物等效性试验豁免指导原则》（CFDA，2016）

1.绝对生物利用度：当药物绝对生物利用度等于或大于85%，可认定为高渗透性。原因：由F ≈(溶解比例)*(渗透比例)*(1-首过效应)可知，F ≧85%时，渗透比例≧85%。

2.如果≧85%的给药剂量在尿中以原型药物，或以原型药物、1相氧化和2相结合代谢物的总和回收，也可认定为高渗透性。原因：尿液中的原形药和代谢物都是先被吸收至循环系统的。

3.质量平衡研究：应提供额外的数据来证明药物在胃肠道的稳定性，除非85%以上的原型药物从尿液中排出。原因：胃肠道降解产物亦可被吸收至循环系统并从尿中排出，故考虑“尿中原形药+代谢产物回收率≧85%”时需排除该因素。

下次再见

感谢您的陪伴，本次恒兴大讲堂之“如何从ADME角度分析BE数据”圆满完结。我们期待下一次的见面！