【恒兴大讲堂】新药研发过程中的药代动力学研究（一）
来源：恒兴医药
DMPK（药代动力学）数据构成了成药性评价的关键和主要内容。其研究手段和思路的进步，极大地降低了临床开发过程中的“药物候选物损耗率”！看得透、用得准DMPK数据，就能为新药投资规避相当大的一部分风险！
下面是作者认为DMPK在不同阶段中的作用和一些思路：
①支持药物分子的结构优化（避免soft/hot spot）；
②筛选出“可能具有成药性”的药物分子；
③支持初筛药物分子的处方/晶型优化和筛选；
④进行最初步的人体药动学“预测”；
⑤技术手段丰富（如各种体外药代assay）；
⑥总体上遵循“体外-小动物-大动物”的研究顺序；
⑦快速、简单、高通量；
⑧准头差、错误率高。
①提供IND申报资料，用以向监管机构呈现其详细的临床前DMPK特性；
②证明“药物分子具有可接受的成药性”；
③支持安全性和药效评价的方案设计（如安评动物种属的选择）；
④用以解释新药所表现出来的安全性和有效性特征（各实验结果之间科学性上的一致性）；
⑤进行较全面的人体药动学“预测”，及人体试验剂量设计；
⑥研究全面、实验设计注重科学性
①提供NDA申报资料，用以向监管机构呈现其详细的人体DMPK特性；
②寻找到并证实合适的人体剂量和给药方式；
③阐明目标给药方案（剂量+途径）下的药动学特性；
④辅助解释新药所表现出来的人体安全性和有效性特征（各实验结果之间科学性上的一致性）；
⑤用以进行上市后临床用药方案的设计；
⑥研究方案设计谨慎，兼顾科学性和伦理性，并尤其重视安全性
①为上市前临床研究中未完全阐明的药代动力学特征提供更完整和深入的信息；
②为扩大适应人群和扩大适应症等目的的研究提供科学性依据和结论；
③为扩大规模的安全性和有效性研究，以及药物相互作用研究等目的的研究提供科学性依据和结论；
④为临床用药优化（对用药剂量和频次进行改进等）；
⑤为目的的研究提供科学性依据和结论；
作者将从以下四个方面来讲述新药研发过程中的药代动力学研究：
一、什么是药代动力学(DMPK)
二、如何从DMPK特征考虑新药成药性
三、新药研发过程中的DMPK研究
四、人体药动学预测的基本理论和实用方法
什么是药代动力学(DMPK)呢？
DMPK = Drug Metabolism (DM. 药物代谢) + Pharmacokinetics (PK. 药物动力学)。注意，在中文语境下的完整说法是：药物代谢及动力学。
DMPK研究的是身体如何“对付和处理”药物分子；与之对应的是，药效学研究的是药物分子如何对身体起作用。
DMPK是一门研究药物分子在体内的存续(exist)和转化(conversion)，及其与时间(temporal)和空间(spatial)关系的学科。换个角度说：是研究absorption(吸收)、distribution(分布)、metabolism(代谢)、excretion(排泄) 四个过程的。
DMPK研究的具体结果，最终都应综合考虑并解读为对ADME四个过程的描述，才能为决策提供有效的依据
DMPK是科学家的“眼睛”和“手”。依靠这个工具，科学家们能看清和触摸到药物分子在体内的去向和变化，进而对新药的药效和安全性做出解释，并评价新药的“成药性”。
通俗点说，药物动力学是以数学的手段来“模拟”药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）等过程。
历史上，科学家们发展出了两种“模拟”的数学模型。早期的主流是房室模型(Compartment Model )，而现今的主流是“非房室模型(Non-Compartment Model )”。两种方法各有优缺点。
房室模型
1）优点：可通过最优拟合程度或研究者自主判断来选择模型（即“几房室”）；可针对不同的体内阶段来分别进行数据的解释和解读；末端半衰期受末端浓度点波动的影响较小。
2）缺点：计算复杂（几乎不可能手工计算）；使用不同模型（即“几房室”）计算出的参数差别大；不同实验室对同一品种所使用的模型如使用不同的模型，结果不易比较。
非房室模型
1）优点：计算简单（可手工计算、易自动化）；研究者对计算模型调整的自主性较小（如：几乎只有末端半衰期可由研究者来进行计算方式的调整）。
2）缺点：无法对药物在体内的行为进行分时解读；末端半衰期受末端浓度点波动的影响较大，从而对AUCinf影响较大。
房室模型将机体简单地分成一个或几个“隔间”，这些“隔间”分层次，药物分子按层次在这些隔间中依次进行分布。这样的假设其实是不存在的。
相比于非房室模型，“二房室模型”得出的清除率通常更高（因其低估AUC）、而Vdss则通常更低（数学计算的综合表现）
关于“什么是药代动力学(DMPK)”想必我们已经有了一些清晰的认识与想法，欢迎大家留言一起讨论啊，下期“如何从DMPK特征考虑新药成药性”与你不见不散。
