【恒兴大讲堂】药物的代谢活化与化学结构的关系及其机理(六)
来源:恒兴医药
好嗨哟!今天又要和大家见面啦!恒兴大讲堂已经陪大家来到了四月啦,从凌冽寒风的二月到如今春暖花开的四月。那么今天我们又将聊到什么?我们一起往下看吧。
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3-甲基吲哚常被用做香料而添加入香烟中,可对肺组织造成毒性。研究发现,3-甲基吲哚可经由肺组织中的多种代谢酶如P450、COX和过氧化物酶而生成反应性的3-亚甲基假吲哚①②。3-亚甲基假吲哚是一个亚胺醌,其生成后可与肺组织中的生物大分子共价结合而产生毒性。多巴胺D4受体拮抗剂L-745870为3-甲基吲哚类似物(即3-甲基-7-氮杂吲哚衍生物),科学家们在实验动物和人的尿液中发现了大量该化合物所生成的硫醚氨酸结合产物,该结合物被认为是通过3-甲基-7-氮杂吲哚结构域代谢活化后形成的亚胺醌中间体进一步生成的③。为了阻止或降低该类化合物的代谢活化,可将吲哚环甲基上的氢原子全部替换或是在吲哚环的氮原子上引入吸电子基团以降低反应的可能性。
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抗惊厥药物苯妥英、尼凡诺和抗妊娠反应药物沙利度胺均具有致畸胎作用,这些药在结构上的共同特点就是含有酰亚胺结构。研究认为,酰亚胺可经由髓过氧化物酶(MPO)、环氧合酶(COX)和其它酶生成酰胺氮自由基而使DNA受到损害,这也就是含有这一结构的药物产生致畸胎作用的普遍机制④⑤。
酰胺氮自由基能形成的先决条件是该酰胺氮为未取代状态,由此似乎如果酰胺氮上加上取代基就可能阻止或减轻酰亚胺的代谢活化。但实际情况是,如果加上的取代基本身容易因代谢行为而“脱掉”的话,仍然可以形成酰胺氮自由基。如美芬妥英,可经由P450介导的N-去甲基反应而分别形成可被直接代谢活化的尼凡诺⑥。
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一些含有溴苯或碘苯结构的药物,如非甾体类抗炎药溴芬酸和钾通道阻滞剂胺碘酮等因具有严重的肝毒性而从市场上退出或被予以黑框警告。目前并未有确切的文献证明这些药物的毒性与其所含的溴苯或碘苯结构相关。尽管如此,溴苯和碘苯仍被认为是警戒结构,很大程度上是因为溴苯和碘苯本身都具有明确的因代谢活化而引起的毒性作用⑦⑧。溴苯既可被一步代谢生成3, 4-环氧化物,也可经由多步反应先后生成邻溴苯酚、2-溴化氢醌以及反应性的溴化醌,这些反应性中间产物可与生物大分子进行共价结合而产生毒性⑧,而碘苯也被认为可以经由与溴苯一样的途径生成环氧化物。
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化合物中的炔基若经由P450代谢,会产生反应性中间体而使代谢酶灭活,如炔诺酮、肟炔诺酮和米非司酮等均可因此而使CYP3A灭活⑨⑩⑪。逆转录酶抑制剂依非韦仑在大鼠体内可经由炔基的代谢活化而生成后续的特异性GSH加合产物,但在猴和人体内并没有形成该代谢产物;对应地,该药在大鼠,而非猴和人体内引起肾小管上皮细胞坏死⑫。炔基的代谢活化途径有两种:1)对于末端炔基(炔雌醇、炔诺酮和肟炔诺酮),生成反应活性中间物烯酮⑫;2)对于内炔基(如米非司酮和依非韦仑),则生成环氧乙烯⑬。White认为,由于空间位阻的影响,内炔基比末端炔基更难被代谢,从而预期具有更好的安全性⑭。如特比萘芬分子中炔基一端的氢为位阻较大的特丁基所取代而形成内炔基,位阻效应使得该炔基并不能被代谢活化。
参考文献
①Formosa PJ, Bray TM, and Kubow S. Metabolism of 3-methylindole by prostaglandin H synthase in ram seminal vesicles [J]. Can J Physiol Pharmacol, 1988, 66:1524-1530.
②Weems JM and Yost GS. 3-Methylindole metabolites induce lung CYP1A1 and CYP2F1 enzymes by AhR and non-AhR mechanisms, respectively [J]. Chem Res Toxicol, 2010, 23:696-704.
③Zhang KE, Kari PH, Davis MR, et al. Metabolism of A dopamine D(4)-selective antagonist in rat, monkey, and humans: formation of A novel mercapturic acid adduct [J]. Drug Metab Dispos, 2000, 28:633-642.
④Lu W and Uetrecht JP. Peroxidase-mediated bioactivation of hydroxylated metabolites of carbamazepine and phenytoin [J]. Drug Metab Dispos, 2008, 36:1624-1636.
⑤Lee CJ, Goncalves LL, and Wells PG. Embryopathic effects of thalidomide and its hydrolysis products in rabbit embryo culture: evidence for a prostaglandin H synthase (PHS)-dependent, reactive oxygen species (ROS)-mediated mechanism [J]. FASEB J, 2011, 25:2468-2483.
⑥Klaassen T, Jetter A, Tomalik-Scharte D, et al. Assessment of urinary mephenytoin metrics to phenotype for CYP2C19 and CYP2B6 activity [J]. Eur J Clin Pharmacol, 2008, 64:387-398.
⑦El-Sharaky AS, Newairy AA, Kamel MA, et al. Protective effect of ginger extract against bromobenzene-induced hepatotoxicity in male rats [J]. Food Chem Toxicol, 2009, 47:1584-1590.
⑧Shi J, Feng M, Zhang X, et al. Acute oral toxicity and liver oxidant/antioxidant stress of halogenated benzene, phenol, and diphenyl ether in mice: a comparative and mechanism exploration [J]. Environ Sci Pollut Res Int, 2013, 20:6138-6149.
⑨Lin HL, Kent UM, and Hollenberg PF. Mechanism-based inactivation of cytochrome P450 3A4 by 17 alpha-ethynylestradiol: evidence for heme destruction and covalent binding to protein [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 301:160-167.
⑩Khan KK, He YQ, Correia MA, et al. Differential oxidation of mifepristone by cytochromes P450 3A4 and 3A5: selective inactivation of P450 3A4 [J]. Drug Metab Dispos, 2002, 30:985-990.
⑪He K, Woolf TF, and Hollenberg PF. Mechanism-based inactivation of cytochrome P-450-3A4 by mifepristone (RU486) [J]. J Pharmacol Exp Ther, 1999, 288:791-797.
⑫Mutlib AE, Gerson RJ, Meunier PC, et al. The species-dependent metabolism of efavirenz produces a nephrotoxic glutathione conjugate in rats [J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2000, 169:102-113.
⑬Lin HL, Zhang H, and Hollenberg PF. Metabolic activation of mifepristone [RU486; 17beta-hydroxy-11beta-(4-dimethylaminophenyl)-17alpha-(1-propynyl)-estra-4,9-dien -3-one] by mammalian cytochromes P450 and the mechanism-based inactivation of human CYP2B6 [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2009, 329:26-37.
⑭White IN. Structure-activity relationships in the destruction of cytochrome P-450 mediated by certain ethynyl-substituted compounds in rats [J]. Biochem Pharmacol, 1980, 29:3253-3255.
下期将是本次《药物的代谢活化与化学结构的关系及其机理》的最后一期啦,满满不舍之情溢于言表,相信大家还是会和我们一起走完的!那么我们下期不见不散!