恒兴讲堂

DMPK问题集(十一)

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Q1:如果抗体药物的靶向分子是细胞因子,有可能会因为体内抗体药物和细胞因子的结合导致细胞因子的半衰期延长吗?如果是的话,会不会影响药效?


郭建军博士

1)抗体药物的一个重要的消除机制是“抗原介导的消除”。这种介导的方式除了导致抗体药物的消除之外,也能导致目标抗原分子本身的消解。目标抗原根据所处位置的不同,分为细胞表面抗原和可溶性抗原;相应地,抗原介导的“抗体药物和抗原自身”的消解途径又相应地分为两种情况。
2)对位于细胞膜表面的靶抗原分子,抗体可通过Fab 段与之结合形成抗体-抗原复合物并被内吞至细胞内,进入细胞的抗体-抗原复合物被转运至溶酶体内而最终被降解成肽片断和氨基酸(包括抗体和靶抗原)。
3)而对于可溶性靶抗原,抗体与之结合后形成的抗体-抗原复合物可以通过Fcγ 受体而被巨噬细胞或其它吞噬细胞吞噬。被吞噬的抗体-抗原复合物也同样被吞噬细胞中的溶酶体所降解。
所以,您问的“抗原细胞因子会不会因为与抗体的结合而导致体内半衰期延长”,最终答案是:不会,但是会导致其减少。


Q2:在上述列出的第3点里,细胞因子作为可溶性抗原与抗体结合后,除了与FcY受体结合介导清除以外,还有没有可能与FcRn受体结合,免受胞内蛋白酶等的降解而返回细胞膜释放呢?


郭建军博士

新生儿Fc受体即FcRn受体,从命名上来看,它是可以通过和抗体的Fc端结合,从而帮助抗体进行“逃逸”。体内的自然抗体循环半衰期最长可达至20多天,就是FcRn受体的功劳。后来,科学家们又发现,FcRn同样也可以与血清白蛋白(Albumin)结合而使血清白蛋白的循环半衰期也长达约20天。
但是,目前为止,应该还没有文献报道FcRn对除了抗体和白蛋白之外的其他体内分子有保护作用的。




Q3:双抗供试品发现在小动物上半衰期在100h左右,猴子上只有30h左右,这个大概会是什么原因?药时曲线上并没有看到特别明显的ADA情况


郭建军博士

抗体与FcRn之间的亲和力在不同的种属中具有较大差别,是影响FcRn的抗体保护作用的重要因素。有文献报道,人FcRn与人、兔、豚鼠IgG的亲和力较强,但与大鼠、小鼠、绵羊、牛IgG的亲和力较弱;而小鼠FcRn则与所有这些种属IgG的亲和力都较强。早期上市的鼠源抗体在临床上的半衰期通常都较短(仅为1~2天),推测即与两者之间的亲和力较弱有关系。
1)在我的研究中,我经常能发现:人源化抗体或是全人源抗体的半衰期在小鼠体内有很大概率比在人体内还长、而清除率则有很大概率比在人体中还小。
2)基于这个发现,我收集总结了目前已经上市的几十种抗体的数据,发现真的和我的实际经验是一致的。这两点信息,供所有做大分子PK研究的同学们参考。    




Q4:大分子抗肿瘤药物,对实体瘤而言是不是普遍因为大分子的入瘤能力差会疗效不佳呀?


郭建军博士

大分子药物,因为体积太大,在体内的穿透性太差,这个是大分子药物的“阿克琉斯之踵”。所以大部分情况下,抗体药物都会和小分子药物联用以增加药效。
另外,大分子和小分子在体内的“入细胞”的机理是不同的。小分子是靠单纯渗透(或许还有转运体的作用不大),大分子是靠吞饮作用(非特异性)、靶点介导(抗体药物的抗原、非抗体药物的配体,特异性)、Fc受体介导(可称之为半特异性)等方式。总体上,大分子药物的入细胞能力效率都很低下。如果靶标位于细胞膜表面(绝大部分抗体药物的靶标如此),还OK;如果靶标位于细胞里面,确实会更差些。生物利用度高,吸收比率一定高;生物利用度低,吸收比率不一定低(与制剂水平和给药剂量有很大关系)。



Q5:如果食蟹猴IV 给药,大分子抗体,发现一小时血药浓度是药后5分钟点的一倍,除了排除分析问题外,从药物代谢角度,是有可能的吗?比如动物处于频死状态?



郭建军博士其他因素不是太可能,大分子抗体的分布及其缓慢,其注入血管后,基本上就待在血管中了。

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