恒兴讲堂

DMPK问题集(九)

来源:恒兴医药

Q1:一个小分子药物,出现了生物利用度在90%(口服和静脉均为50mg/kg),但出现了低效低毒的药效(口服200mg/kg)毒理(口服2000mg/kg)现象,体外药效很好,是该分子活性有问题吗?还是药代方面有问题?

郭建军博士

口服和静脉注射50mg/kg的剂量下,生物利用度在90%。但在口服200和2000mg/kg的剂量下,暴露量是否随着剂量的增加而呈比例增加呢?如果不是的,那就意味着在200和2000mg/kg的剂量下,生物利用度下降了,所以体内药物浓度并没有达到预期的水平。这种随剂量增加而生物利用度下降的情况是非常常见的;而鉴于您的给药剂量已经上到了2000mg/kg,在这个剂量水平上尤其有可能。建议考察一下从50~2000mg/kg剂量下的线性或非线性PK特点。


Q2:一个化合物低溶低渗,小鼠体内生物利用度为30%左右。这种情况好解释吗?

郭建军博士

口服后化合物的生物利用度为:F=Fa*(1-Eh)。低溶低渗的化合物,生物利用度当然是完全可能达到30%的,没有不合理的地方。事实上,如果你的给药剂量非常低的话,再低溶低渗的药物其Fa值都可能达到100%,从而使生物利用度达到一个理论上的最高值即F=1-Eh。


Q3:动物试验时,大分子药物皮下给药(或肌肉给药)偶尔会出现个别动物的相对生物利用度大100%,甚至超过130%。这种情况如何解释?

郭建军博士

大分子药物本来皮下或肌肉给药的生物利用度都是相当高的,通常都接近于100%。这种情况下,偶尔出现生物利用度稍高于100%的状况我认为更大可能是动物个体差异的问题,也就是实验误差。


Q4:(1)化合物作用部位在结肠,大鼠口服给药生物利用度低于1%,约50%经过粪便排泄,另外50%可能通过肠道微生物代谢,请问IND申报时是否需要对该化合物进行微生物代谢研究,国内有哪些机构可以进行该方面的IND研究;
(2)对于该化合物IND研究是否需要进行结肠浓度-时间曲线的研究;
(3)腹腔注射给药,药物如何吸收,是否存在肝首过效应?


郭建军博士

关于你的问题,我觉得首先需要搞清楚是不是真的是肠道微生物降解的问题。解答如下:
1)口服生物利用度低的问题。理论上,口服生物利用度F=Fa*Fh,其中Fa指吸收分数(Fraction Absorbed)、Fh指肝脏利用度(Hepatic available fraction)即“1-首过代谢比例”。换句话来解释这个公式,就是,口服后药物需要先被吸收、然后通过首过代谢后才能算作是被完全的“生物利用”了。
2)口服后,在粪便中的原形药有可能的几个来源:一、未被吸收的药物;二、经过胆汁排泄和肠道排泄而最终被排泄到粪便里面的药。注意,“粪便排泄”不是排泄的机理、只是药物出现在粪便里罢了,“胆汁排泄和“肠道排泄”才是排泄的机理。从机理上来讲,只有已经存在于循环系统中的药物才能被“排泄”。且只要是入了血的药物(就是被“生物利用”了的药物,不管是通过口服的还是静脉注射的),其各途径的排泄量占入血药物总量的比例基本一致。

3)如果药物口服后在肠道内既不被微生物所代谢,也不经由“胆汁排泄”和“肠道排泄”。则其粪便中的原形药排泄量就代表了未被吸收的份数。
4)在您的case里面,您给出的信息是:在粪便里面发现了50%的原形药,还有生物利用度低于1%。我想您的判断思路可能是:既然只有不到1%的生物利用度,那就应该有至少99%的药物没有被吸收,而粪便里面又只发现了50%的原形药,所以应该还有至少49%的药物肯定是在肠道里面被微生物降解掉了。
对您的思路,如果我猜错了,请见谅哈。但是如果确实被我猜中了,那就是不对的。如我在1)中所述,有F=Fa*Fh,您忽略掉Fh即首过效应的因素了。我们想象一种情况,如果药物确实只吸收了50%即Fa=50%,且首过效应达到98%即Fh=1-98%=2%,则F=50%*2%=1%。是不是也挺符合逻辑的呢。

5)为了搞清楚是否有可能存在肠道微生物降解作用,您可以利用药物的系统清除率(如有该值的话)来进行简单的计算。即Fh=1-系统清除率/肝血流速率,其中的前提条件是:肝脏代谢是药物的主要清除方式。假设计算出来Fh=50%,则可以算得吸收分数Fa=F/Fh=1%/50%=2%。而在吸收分数只有2%的情况下,在粪便里面又只发现了50%的原形药(没有肠道菌群作用的情况下,应该有1-2%=98%),就意味着确实很有可能有一定的药物在肠道中被降解掉了。您的药物是在结肠中起作用的,在这个肠道部位存在着微生物降解作用的可能性确实也大些。

6)您要先按我以上的思路进行一下计算,如果结果还能“自洽”的话,就没有太大问题,中美的药审中心不会纠结这个问题的。但如果计算出来的结果如5),则可能确实需要做一做机理性的研究来搞清楚是否存在肠道菌群降解作用了。这个研究,我公司可以做。当然,如果其实不需要做这个的话,我也不推荐您做。

7)腹腔注射后的药物,大部分是通过下腔静脉被吸收,直接入体循环(没有首过效应);小部分通过上腔静脉被吸收,通过肝门静脉入肝首过代谢后入体循环。故腹腔注射给药的生物利用度通常比直接口服给药高些



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