恒兴讲堂

DMPK问题集(一)

来源:恒兴医药

         Q1: PopPKExposure-response的区别?


郭建军博士:

 PopPK和Exposure-response都属于定量药理学研究内容,两者的作用和应用场景还是很不一样的。

群体药动学PopPK:是将经典的房室模型分析(所以,PopPK本质上是房室模型分析)与统计学上的差异性分析结合起来,弄清楚群体间已知因素(如确定的年龄、性别、器官功能等)和未知因素(不确定性的因素,或者叫随机性的因素)对药动学产生的差异,从而指导临床用药中针对不同的人群来设计不同的剂量。而且,群体药动学尤其适用于不完整取样的PK分析,但它需要大量的血药浓度数据以达到有效的统计学意义。所以,群体药动学一般用于上市前late stage的临床研究(如III期试验)或是post-approval临床试验。

E-R model:即暴露量-机体响应(Exposure-response)的研究。这个其实是个很大的概念,这个概念在广义上包含了很多具体的模型种类。暴露量是一个反映药物在人体内存在水平的概念,可用多个指标来表征,最常用的是AUC(暴露量和AUC经常划等号),但剂量、峰浓度Cmax、平均血药浓度Caverage、稳态血药浓度Css、特点时间点血药浓度Ct、效应部位浓度Ce等也可以用来表征“暴露量”。“机体响应”则指给药后产生的机体的药效作用了,如在特定时间点或特定药物浓度下的响应值等。

1)当左边的“暴露量”特指效应部位浓度时,E-R model实际上就是药效动力学的模型了(pharmaocodynamics);在这个模型所构建的公式中,仅有两个维度即“效应部位浓度—该效应部位浓度下的响应值”。

2)但一般情况下我们无法直接准确地测得效应部位的药物浓度,所以就需要用到PK-PD link模型(PK-PD链式模型)了。PK-PD link模型中,左边的“暴露量”特指可以直接测到的血药浓度了。在这个模型所构建的公式中,有三个维度即“特定时间点—血药浓度—该特定时间点下的响应值”。该模型的准确性极大地依赖于是否有可靠的且可准确定量的生物标志物(biomarker)。

3)PK-PD link模型预测了血药浓度变化的动态过程中的“PK-PD”的关系,但该模型并不能直观地反映"起点""终点"(即“剂量”和“最终药效评价”指标)的关系。广义上来讲,E-R model包括PK-PD link模型。但在一般的应用场景中E-R model更多地就是为了直接描述"起点""终点"(即“剂量”和“最终药效评价”指标)的关系,所采用的数据也是直接取用"起点""终点"值。在E-R model的建立中,并不会考虑到很多未确定的混杂因素的影响,但其确实很直观。




Q2:在药物发现过程中如何快速地预测一个化合物的PK性质呢?


郭建军博士:

最简单的预测包括以下一些内容:

1)通过其结构和理化特性进行大致猜测,包括脂溶性、分子量、酸碱性、结构式等。如何进行猜测,可以在我的PPT里面找到一些答案;

2)通过代谢稳定性、血浆蛋白结合率等预测人体清除率;

3)通过动物体内的PK参数预测人体内的PK参数;

4)对体外代谢模型和动物体内给药生成的代谢物进行鉴别和比较,判断有没有可能的毒性代谢产物;

5)通过体外细胞渗透模型初步判断药物的渗透性高低;

6)通过体外CYP抑制试验判断有没有可能的针对某种CYP酶的强烈抑制。




Q3:DMPKTOX的区别和联系是什么呢?


郭建军博士:

PK和TK的区别在于:相比于TKPK是为了精细地、准确地、完整地探讨药物的药代属性。

1)为了达到“精细”,PK就要在采血点的设计上更密集、更合理,一般也要得到IV后的CLVdss等参数。而TK的采样点一般较少,也不需要得到目标给药途径外的其它途径下的药代参数,其最为关注的是暴露量。

2)为了达到“准确”,PK一般就要在剂量设计上比毒理研究(TK是毒理的伴随实验)更低,以求得到更“内在”和“真实”的药代参数。剂量越高,非线性PK的概率就越高,就越不能称之为“内在”参数了;剂量越高,毒副作用也越大,这些毒副作用如呕吐、胃肠道损伤、代谢/排泄器官损伤等也能显著影响到真正的药代属性。

3)为了达到“完整”,PK就要在整体实验设计方案上考虑到多剂量、两个性别、多次给药影响等。PK的剂量设计范围力求覆盖从起始药效剂量到接近于毒性反应的剂量;而TK试验中的一系列剂量则整体更高,其主要需要反映毒性剂量范围内的暴露量值(其它药代参数为次要);PK需要探讨在一定剂量范围内线性PK和非线性PK的问题,而TK对这个问题的关注程度较低;PK在性别差异上(尤其是非啮齿类动物上)需要探讨得更清楚;PK在多次给药后可能的蓄积、抑制、诱导等问题上也需要探讨得更清楚。

4)两者的研究手段和工具完全一样,都是给药-采血-测浓度-做药时曲线-算参数。


Q4:复杂注射剂的DMPK参数应该怎么考虑?


郭建军博士:

一、对于完全仿制的复杂制剂(即一致性评价的复杂制剂,3/4类)

1)这一类制剂在临床前需要做的DMPK研究非常少,一般仅需选择一个动物种属进行仿制药和参比制剂对比性PK研究即可。《化学药品注射剂仿制药(特殊注射剂)质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿,201911月)》中对特殊注射剂的临床前研究做出了建议。需要注意的是,在这种临床前的研究中,不是以“需要达到生物等效”为绝对目的,因为这样的临床前研究中通常不会设置足够多的受试动物数量,统计学的角度来讲不属于“生物等效性研究”。但,临床前研究的结果中也需要观察到一定的相似度,来为制剂开发者和监管机构提供证据和支持。这种“相似度”可以采用诸如显著性差异分析等简单的统计手段来评价。

2)复杂制剂特别是复杂静脉注射剂通常需要进行人体生物等效性研究。

3)需注意的是,对于很多复杂制剂(尤其是复杂注射剂),其在吸收或注射入学后在循环系统中存在形式通常较为复杂。比如,注射用脂质体、纳米粒等形式的药物给药并采样后,在待测生物基质样品(血浆、血清等)中存在“包封浓度”、“游离浓度”、“总浓度”等可检测或有意义的浓度。对于BE研究来讲,如何选择检测对象呢?总浓度的意义在于其反映了药物分子在体内的总体存在水平;而游离药物浓度则反映了可以起效并致毒的药物分子在体内的存在水平。鉴于以上两者的重要意义,可以我们一般建议在检测条件允许的情况下,对于“总浓度”和“游离浓度”均予以检测并进行等效性分析,通过“总浓度”和“游离浓度”可以计算也可以得到“包封浓度”以作为参考。当然,现在FDAEMA也有一些复杂制剂品种的“特定药物的生物等效性/一致性评价指导原则(如FDAProduct-specific guidances for generic drug development)”,这些指导原则中的检测对象或BE评价依据都是很好的参考。

二、对于改良型复杂制剂(2类药)

1)对更改适应症(2.4类)的复杂制剂,如果仅仅是已经上市了的药品增加新的适应症、且设计的给药剂量不高于原剂量,则临床前的DMPK研究不需要进行,临床Ⅰ期亦无需进行、可直接进入Ⅱ期研究,应该重点关注药效指标。

2)对其它类别的2类改良型创新药,包括除了1)之外其它的2.4类、对活性成分进行微创新的2.1类、含有新剂型/新处方工艺/新途径的2.2类、新复方的2.3类,其临床前的DMPK研究通常需要进行关键性的动物PK研究(包括多剂量、单/多次给药实验设计)、选择性的一些针对性的机理性ADME研究。

3)以上所述“关键性的动物PK”中,一般需要选取一个有意义的比较对象进行“头对头”研究。通过与这个“头对头”研究对象的比较,来显示出受试药的某些药代特性上的优势,比如更长的半衰期、更高的生物利用度等;有时还需要进行安评和药效上的“头对头”研究以考察其在安全性和有效性上是否也具有优势。

4)以上所述“选择性的一些针对性的机理性ADME研究”。举例:对原有活性分子进行成酯处理后,需要对酯进行生物转化(即代谢)的研究;对于作为新剂型的复杂制剂来讲,其可能具有一些被动靶向特性,需要通过组织分布试验来进行探究;对于光学异构体药物,需要进行体内外的相互转化研究;对于新的复方制剂,需要在体外研究两个活性成分之间是否存在药物代谢酶和转运体介导的相互作用。

5)除了1)之外其它的所有2类药,在临床试验中,都需要从I期试验开始做起。




Q5:小鼠的初始PK剂量如何设定?在设定小鼠PK的给药剂量时,可否以人的12倍的剂量关系来算呢?


郭建军博士:

1)新化合物第一次做动物PK,剂量的设计上通常不需要考虑太多,考虑到几个简单的因素即可:代谢快慢程度预计、溶解度(意味着配药的难度)、吸收程度预计、检测方法灵敏度等。以上的很多信息,可能并不完全或可靠,也没有太大关系,第一次动物PK试验更多地就是为了“try”一下、为后续更为精准的试验设计提供依据。

2)一个常规的剂量设计起点,通常可以为:大/小鼠IV 1~3 mg/kgoral 2~10 mg/kg;犬/ IV 0.3~1 mg/kgoral 2~30 mg/kg。以上数字,不可绝对化。

3)一个新化合物,我们是不可能在临床前研究阶段上就知道临床上的可用剂量的。最终临床剂量的设计根据以下路线来定的:1)根据临床前动物实验和体外数据来设计临床I期中首次人体试验的剂量;2)根据临床I期结果来设计II期临床试验剂量;3)根据II期临床试验结果来设计III期剂量;4)根据III期以及I\II期临床试验结果来设计临床上真正使用的剂量。

由于国内公司大多数都是跟进式的研发,在原研药物的分子基础上改动,避开专利,那么这种方式是否可以直接参照原研药物来设计PKefficacy实验呢?

您这种思路,在早期动物试验阶段是可以的。在IND申报中就要根据实际情况做出改变了(如需要做出改变的话)。




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