即将于2020年10月22-23日在北京召开举办的PAR 2020化学药制剂&分析与法规论坛中，组委会有幸邀请到湖南恒兴医药科技有限公司总经理郭建军博士到现场就“特殊注射剂生物等效性研究——法规要求及技术思路”这一话题进行深度分享。以下对话中，Q代表GAP 2020组委会，G代表郭建军博士。

Q:药代动力学研究在新药研发中的角色和定位是什么，其未来的发展趋势和方向是什么？

G：1）我们知道，有一种说法：决定着一个药物是否可以上市的最关键的因素，就是人们常说的：安全、有效、质量可控，其实对应的就是毒理、药效和药学。这种说法当然没有错。但是否意味着药代就是可有可无的呢（很不幸这就是很多新药开发者的想法）？当然不是！

可以说，从早期筛选、到Preclinical Candidate选定、到IND-enabling研究、到临床研究、到上市后研究，在新药研究的各个不同的阶段，药代动力学都发挥着不可或缺的作用。它是科学家们理解新化合物安全性和药理药效特征的工具，监管者也需要采用这个工具来从自己的角度进行审评和判断。药代动力学研究的是药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄以及动力学特征。如果打个比喻，这可以看作是对一个人的表面化的点滴行为、活动轨迹进行碎片化的观察、系统的归纳和整理的过程，通过这个过程及其输出的结论，研究者可以推测这个人可能具有的 “恶”（毒性）和“善”（药效）的本质。

另外，从监管者的角度来讲，他们需要看到药代、药效和毒理数据之间的“一致性”，也需要看到药代数据本身的“自洽性”。如果“一致性”和“自洽性”有问题，就可能预试着某种机理性的东西还没有被解释清楚，而这种没有被解释清楚的东西很可能预示着具有某些藏在“黑箱”中的安全性风险（即“恶”的本质没有被揭露出来）。

2）药代动力学作为一门学科，经常被放在“大药理”的范畴内进行研究和讨论。其研究内容和实践使用在早期经常被分为迥然不同的两部分：即着眼于机理性探讨的ADME研究和强调模型构建的药动学研究（pharmacokinetics, PK），两者结果之间得不到很好的综合应用，并且两者结果其他信息如与药效/毒性/制剂研究的结果之间得不到很好的综合应用。

但随着两个方向上的研究工具越来越成熟、越来越丰富，科学家们已经发展出了整合式的、可服务于各种具体研究目的的模型工具，包括生理药动学模型（Physiologically-based Pharmacokinetics, PBPK）、药动-药效链式模型（PK-PD Link Modeling）、暴露量-响应关系模型（Exposure-Response Relationship）、体外-体内相关性模型（药动学预测上的IVIVE、制剂研发上的IVIVC及IVIVR）、基于模型的荟萃分析（Model-based Meta Analysis, MBMA) 等。这些以“模型”为大厦结构、以其他信息为建筑材料的建模手段，日新月异、发展迅猛，将能为未来的药物研发在研发和决策的效率和质量上带来显著的改进。

目前，尽管药动学与ADME机理性信息、与活性/药效信息、与制剂信息等都已经发展出来整合式的模型工具，但与毒性信息缺少这种类似的定量工具。这个困难实际上也代表着目前的药代动力学研究界的最新的努力方向。2010年新问世的词语“定量及系统药理学（quantitative and systems pharmacology，QSP）”就是一个从相当高的高度上提出来的建模概念。在这个具有野心的概念下，任何相关信息包括毒性相关的碎片信息都可以整合进来，以建模的方式进行定量解读和预测。但这个概念目前并没有得到实质性的发展，原因是可想而知的：目前的具体建模手段和信息整合方法并不足以支撑如此高难度的整体模型。

Q：注射剂一致性评价的启动后，国内注射剂产品的市场将会面临洗牌。您认为在注射剂一致性评价中有哪些关键要点？

G:

1）谈到注射剂一致性评价，我们就需要将注射剂分为两类来分析，即普通注射剂和特殊注射剂。不同类型的注射剂，一致性评价中的技术要求和审评标准是存在差异的。对于普通注射剂产品，药学研究一致即可，即Q1/Q2（成分及其比例）一致、无需进行生物等效性研究。但对于“特殊注射剂”，则要求进行BE研究、必要时还需要进行非临床动物PK比对。根据《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术要求》（征求意见稿，2019年11月），特殊注射剂是指质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、胶束等。这些剂型都存在着“被包封、注射后存在释药过程”的特点。

2）参比制剂的选择要慎重，其正确/合理与否直接影响到产品技术审评，属关键风险项。选择前，应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价 和确认其临床价值。

3）处方一致性（Q1/Q2）是另一个技术审评的关键项。与口服固体制剂强调BE等效不同，注射液认为处方一致性是基本的、关键的要求（尤其是对于特殊注射剂），这个要求主要是从安全性的角度出发来考虑的。除了参比制剂说明书，必要时也需要进行实物的处方解析。

4）对于特殊注射剂，由于其独特的颗粒型载药及释药特性，也需要在微观结构特征（即Q3）上达到一致，如粒子物理特征、电荷特征、晶型特征等。其中，对于粒度及粒度分布的一致性要求尤其严谨，需采用群体生物等效性评价手段进行。原因是粒子大小不同在体内会形成不同组织分布特征，而使安全性特征发生改变。

5）对于特殊注射剂，需要开展非临床动物体内药代/安评比较研究。须在动物体内显示出足够的“相似性”以降低在人体内的“不一致性”的风险。

6）对于特殊注射剂，需要开展临床BE研究进行一致性比较。研究中需要对实验方案进行充分、合理的设计，重点关注收受试者（健康人 or 患者）、剂量、给药方式（单次 or 多次）、主要终点指标（如是否包括AUC48~infinity）及检测物质（包封 and/or 未包封?）。

Q:我们了解到您已经领导了五十余项申报性BE研究的生物样本分析项目。在项目申报时，有何经验可以与大家分享？

G:在生物样本分析工作的申报方面，最重要的一定是法规依从性！而良好的法规依从性，一定是要依靠一个良好的质量管理体系，以及一支技术实力和质量意识过硬的人才队伍。恒兴医药目前的生物样本分析实验室是国内在临床生物样本分析领域较早获得CNAS 17025认可资质的实验室，一直保持着高水准的质量运行状态，多次的国家局现场核查中专家们都对我们的工作表示高度认可。而这也是我们获得市场认可的真正的关键的武器。与此同时，数据的真实可靠并不足以让我们的工作质量达到最优，我们也必须要保证在技术上没有漏洞。我们队伍中的技术人员，虽不见得每个人都是技术牛人，但绝对都是“技术控”。他们对自己的工作高度严谨认真，高度关注技术细节，高度具有探索精神。他们会主动向客户汇报技术细节问题，并正视和解决这些问题。甚至我们的一些客户都会开玩笑地向我“抱怨”我们技术人员在一些技术细节上的“偏执”倾向。但，正是因为有他们，我们才能持续地打造我们的专业形象，收获客户的真心。

Q:我们了解到贵公司的复杂制剂研发平台于目前专注于高端复杂注射剂的研发及产业化。在各种政策挤压的情况下，超过6000亿的注射剂市场将会迎来一场不小的的洗牌规模，您认为注射剂企业将会面临何种压力？企业应当如何破局？

G:随着口服固体制剂逐渐进入收尾阶段，注射剂一致性评价开始进入实质性操作阶段。口服固体制剂一致性评价最开始呈现给大众的是一幅极其绚烂的画面，但这个画面只存在于想象中,事实是：随后的集采则对药企的创营收、创利润能力造成沉重的打击。这段令绝大多数药企极其不愉快的经历甚至还没有来得及成为“过去”，就又要面对注射剂一致性评价的巨大压力了，可以说在短期内形成了一波接着一波的“极限施压”状况。但客观的说，站在整个医药产业的高度来讲，这确实又可以看做是一件“刮骨疗毒”的自上而下的变革运动，促使整个产业集中度迅速增加、存活下来的企业个体战斗力一定会增加，而且在整个行业内形成一种“不创新不行”的氛围，有助于长期的良性发展。我个人并不认同“不做一致性评价等死，做一致性评价找死”的情绪性说法，我觉得应该改为“不做一致性评价是找活路，做一致性评价也是找活路”，关键是心态和策略。作为人才和资本密集型行业中的参与者，不应该被动等死，而应该积极寻求活路，充分发挥和发展自身的特点和特长，寻求适合自身的产品布局方向。普通注射剂的市场当然还在，但一定会在短期内大幅萎缩。在绝大多数药企对创新药并未做好充分准备、能量还未开始蓄积、完全无能力参与的情况下，可以寻求现阶段利润相对丰厚、且风险远低的复杂注射剂的机遇。不过，复杂注射剂也不完全等于高端注射剂，这就需要决策者做好充分调研，选择好真正有特色的、有市场、竞争并不饱和的新品种。

Q:贵司专注于医药研发领域的外包服务，聚焦于药物临床及临床前试验生物样本分析、药动药代服务、高端复杂注射剂研发/产业化及药物研发相关的法规咨询服务。请问您如何看待当前国内的仿制药市场？接下来贵公司将有何重点发展规划或者战略布局？

G:

从国家的战略来看，仿制药的定位一定是：关系到国计民生的低价公共产品，从全球来看也是如此。事实上，因为其相比于创新药和改良型新药在开发难度上更低、周期更短、风险更低，且无专利障碍，仿制药确实没有理由卖贵了。国家的一致性评价、集采和MAH政策，本质上是以行政手段为工具来对供给侧进行改革。面对这个现实情况，每个药企都要丢掉幻想，认真思考。比如，是否可以快速研发出某仿制药？是否有能力进行大规模生产？是否有能力进行销售？现在行业内，可以看得到的一个现象是，药研机构（此处仅指仿制药/改良型新药的研制单位）和药厂联手的趋势来越明显。这种“联手”，不是指纯粹的甲方（药厂）外包给乙方（药研机构）的活动，而是指真正意义上的联合投资、联合开发。对于药企（尤其是中小型药企）和药研机构来讲，两者是天然的互补者。药研机构具有丰富的制剂研发经验，想充分利用MAH制度壮大自身，但缺乏生产能力和销售能力；中小药厂想扩充自身的产品线，也有生产能力和销售能力，但研发能力通常有限；通过联合开发，二者风险共担、利益共享。

下一步，公司将在三大服务业务板块（药动药效研究、生物样品分析、复杂制剂研发服务）持续夯实竞争力；同时，基于自身的复杂制剂研发平台，积极进行新的项目立项，以药研机构的角色充分寻求对外合作，以期短期内能有产品上市，获取产品售卖利润，以壮大自身。