【恒兴大讲堂】早期筛选中静脉注射配方策略对药代特性的影响（四）
来源：恒兴医药 郭建军
表面活性剂也常被用来增加难溶性化合物的溶解度，以使之形成可被静脉注射的溶液。表面活性剂在溶液中的浓度高于一定的临界值时，可以形成胶束结构即其分子或离子缔合所形成的微粒。药物制剂中常用的表面活性剂有Cremophor EL（聚氧乙烯蓖麻油）、吐温80（Tween-80, Polyethoxylated Sorbitan Monooleate）和Solutol HS 15，其常温下的临界胶束浓度分别为约0.009%（0.09 mg/mL）、0.0012%（0.012 mg/mL）和0.03%（0.3 mg/mL）。
4.1. Cremophor EL（聚氧乙烯蓖麻油）
研究报道Cremophor EL具有一定的P-gp抑制作用。如浓度（w/v）为0.05%、0.1%和0.5%的Cremophor EL在肠囊外翻模型中可使P-gp探针底物地高辛的吸收速率分别增高至1.7、2.1和2.8倍[1]。然而考虑到Cremophor EL几乎不分布至血管之外的组织[2]，可以认为，Cremophor EL对P-gp的抑制作用可能只在口服后药物的吸收过程中产生影响，而对静脉给药后的药代行为不产生影响。
Sparreboon等人的研究显示，以胶束形式给药时，Cremophor EL对紫杉醇（paclitaxel）在小鼠和人体内的药代动力学行为具有明显的影响。将紫杉醇分别制备为0.6和3 mg/mL的胶束溶液并以不同的剂量静脉注射入小鼠体内，发现在2、10和20 mg/mL的Cremophor EL剂量下紫杉醇的清除率分别为2.37、0.33、0.15 L/h/kg；而以潜溶剂DMA溶解后静脉注射入小鼠体内，在DMA剂量分别为2和10 mg/mL时紫杉醇的清除率没有明显变化（分别为2.57和2.62 L/h/kg）[3]。研究者们认为，造成这一现象的原因是一部分紫杉醇以胶束的形式存在而无法被分布至血管外并有效清除所致[4]。研究者们在另外一项实验中观察到，以Cremophor EL胶束形式给药的紫杉醇在剂量增高至1.7倍的情况下，其平均全血-血浆比值从0.83降至0.68，并且认为造成这一问题的原因是以胶束存在的紫杉醇无法从血浆中分布至血细胞中所致[5]。
另外，在一项早期的研究中，Besarab等人发现Cremophor EL具有一定肾脏毒性即使肾小管功能退化而影响药物的重吸收，最终会导致药物的肾脏清除率增高[26]。
1. Cornaire G, Woodley J, Hermann P, Cloarec A, Arellano C, Houin G. Impact of excipients on the absorption of P-glycoprotein substrates in vitro and in vivo. Int J Pharm. 2004 Jun 18;278(1):119-31.
2. van Zuylen L, Verweij J, Sparreboom A. Role of formulation vehicles in taxane pharmacology. Invest New Drugs. 2001 May;19(2):125-41.
3. Sparreboom A, van Tellingen O, Nooijen WJ, Beijnen JH. Nonlinear pharmacokinetics of paclitaxel in mice results from the pharmaceutical vehicle Cremophor EL. Cancer Res. 1996 May 1;56(9):2112-5.
4. Sparreboom A, van Tellingen O, Nooijen WJ, Beijnen JH. Tissue distribution, metabolism and excretion of paclitaxel in mice. Anticancer Drugs. 1996 Jan;7(1):78-86.
5. van Zuylen L, Karlsson MO, Verweij J, Brouwer E, de Bruijn P, Nooter K, Stoter G, Sparreboom A. Pharmacokinetic modeling of paclitaxel encapsulation in Cremophor EL micelles. Cancer Chemother Pharmacol. 2001 Apr;47(4):309-18.
6. Besarab A, Jarrell BE, Hirsch S, Carabasi RA, Cressman MD, Green P. Use of the isolated perfused kidney model to assess the acute pharmacologic effects of cyclosporine and its vehicle, cremophor EL. Transplantation 1987; 44: 195–201.
药物制剂中常用的表面活性剂有药物制剂中常用的表面活性剂有Cremophor EL（聚氧乙烯蓖麻油）、吐温80（Tween-80, Polyethoxylated Sorbitan Monooleate）和Solutol HS 15。本期我们对聚氧乙烯蓖麻油进行了讲解，后续还将继续学习吐温80和Solutol HS 15，敬请期待！
