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【恒兴大讲堂】如何从ADME角度分析BE数据(二)

来源:恒兴医药


如何从ADME角度分析BE数据



“吸收”指的是从血管外途径给药后,药物分子进入到血液循环的过程,对“吸收”过程的描述可以分为吸收速度和吸收程度。而本期恒兴大讲堂,讲的就是这个“吸收”,您且往下看。


No.2

影响BE试验结果的因素——吸收



药物渗透的机制 

药物分子在肠道渗透的四种方式(机制):跨细胞被动扩散(transcellular passive diffusion)、细胞旁被动扩散(paracellular  passive diffusion)、主动载体运输 (active carrier-mediated transport)、促进载体扩散 (facilitated carrier-mediated diffusion)。 

前两种机制具有广泛性和较强的规律性,而后两种机制具有选择性。脂溶性强的分子(经验值:LogP>2),易通过跨细胞被动扩散来渗透;体积小的分子(经验值:MW<200),易通过细胞旁被动扩散来渗透。

Gacomini and Sugiyama., Goodman& Gillman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 2, 2006

口服药物吸收的主要部位——小肠 

小肠盘曲在腹腔内,全长4-6米,小肠粘膜形成许多环形皱褶和大量绒毛突入肠腔,每条绒毛的表面是一层柱状上皮细胞,柱状上皮细胞顶端的细胞膜又形成许多细小的突起,称微绒毛。小肠黏膜上的环形皱襞、小肠绒毛和每个小肠绒毛细胞游离面上的1000~3000根微绒毛,使小肠粘膜的表面积增加600倍,达到200平方米左右。另外,药物在小肠的驻留时间(residence time)长达3-5小时。

尽管单位面积时间内的药物吸收量和吸收速率可能有限,但巨大的吸收面积和较长的驻留时间可极大地提高药物的吸收比率。

对口服药物吸收具有重要影响的部位——胃 


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1)药物在人胃中的驻留时间平均约为0.5~3小时,期间可以通过胃粘膜被吸收。

2)胃中整体环境为酸性,有利于酸性药物吸收。碱性药物在胃中可以达到较高的溶解度,但药物溶解后几乎都以离子化形式存在,几乎不被吸收;而酸性药物在胃中溶解后以分子形式存在的比例较高,有利于吸收。

3)空腹状态下,胃呈现出节律性排空行为,即复合移行性运动(MMC),每一周期耗时约2h。空腹给药(非崩解的固体制剂)后,药物在胃中的停留时间取决于下一次阶段III收缩运动的时间。这种随机性的时间差是空腹给药后个体内变异的一个固有因素。

4)进食状态下,不遵循MMC。进食后有一个碾磨期,平均持续约 0.5-1h ,此时几乎没有固体食物排空,一旦碾磨完毕,食糜即以“一级动力学”方式排至胃空。食糜量越大,单位时间排空量增加,但总耗时也增加。正常情况下,半排空期约0.5-1h(高脂食物的半排空期更长)。进食状态下给药(非崩解的固体制剂),药物将随食物一道被排空。

5)液体形式的食物/药物在进食/给药后即刻开始“一级动力学”方式排空。液体量越大,单位时间排空量增加,但总耗时也增加。正常的液体药物喂服量(如,<50mL)下,排空时间可短至几分钟。对于可崩解的固体制剂来说,不管在空腹还是在进食状态下,药物都可以一定速率在胃中溶出或形成微小颗粒,继而可随胃中液体即刻开始排空。可以想象,如在进食状态下服药,胃中液体量比空腹状态下大幅增加,将大幅延迟已溶解(或形成微小颗粒)药物的排空速率。

Gu et al. Pharm Res. 2007, 6:1118

来自美国百时美施贵宝和福泰制药的科学家们在2007年对92个已上市药物进行了研究,针对食物对吸收程度(AUC)的影响,按BCS分类进行了统计,结果显示:食物对BCS1类较大概率无影响,对BCS3类较大概率降低AUC,对BCS2和4类较大概率增大AUC。

口服固体药物的限速步骤 

溶出度限制性吸收

渗透性限制性吸收


一般而言,脂溶性药物具有溶出速率低,渗透性高的特点(典型如BCSII类)。因此,对于大部分高亲脂性药物,吸收速率主要由药物颗粒的溶出速率控制。同一活性物质的溶出速率则受到制剂工艺、盐型、晶型等的极大影响。体内外相关性较强。


而水溶性药物则具有溶出速率高,渗透性低(典型如BCSIII类)的特点。因此,对于高水溶性药物,吸收速率可能主要由药物颗粒的渗透速率控制。一般来说,某活性物质的渗透速率属于该物质的固有特性,不容易受到制剂工艺/水平的影响。体内外相关性无或有限。

BCS分类下食物影响和IVIVE的考虑

以BCS系统进行吸收的预测和判断有一个固有缺陷:未考虑到药物代谢和转运体的影响(BDDCS进行补充)。

动物体内BE研究的意义

F  =  (溶解比例)  *  (渗透比例)  *  (1-首过效应)

溶解比例:1.动物与人的胃环境(pH值、胃容量、排空时间)不一致,如犬与人的胃在pH环境上差异很大。

2.对于溶解度不高且对pH值较为敏感的药物来说,风险很大。

3.对于溶解性高的药物来说,其溶解完全、且从胃排空的时间较短,该项风险较为可控。

渗透比例:1.动物与人之间的透膜能力一致性较高。但转运体可能带来额外影响。

2.对渗透性较高的药物来说,转运体的额外影响通常较小。

3.对渗透性较低的药物来说,转运体的额外影响需要仔细考虑。BCS3和4类分别有较大可能性为摄取和外排转运体底物。

1.动物与人的代谢酶差异较大,在首过效应上可能存在较大差异,需仔细考虑。

2.对于代谢程度低(Eh≤30%)的药物,首过效应对整体F的影响不大。水溶性药物(BCS1和3)一般代谢程度偏低,反之亦然(BCS2和4) 。

3.对于代谢程度高的药物,需比较人和动物间的Eh。

综上分析,几点结论

1)总体上,高溶和高渗药物的风险更小;其次,转运体和代谢程度的一致性更高的话,风险更小;最后用猴的风险比犬更小。

2)BCS1类(高溶高渗),动物-人相关性较高;BCS2类(低溶高渗),风险较大(尤其是犬);BCS3类(高溶低渗),在非任何转运体底物的前提下,动物-人相关性亦应可接受;BCS4类(低溶低渗),风险很大(尤其是犬);

3)需通过可查的文献判断Tmax对ka的敏感性在人与动物体内是否一致。如动物体内过于敏感的话,造成Tmax误判的可能性增加;如动物体内不够敏感的话,可能低估T/R之间的差异性。

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