【恒兴大讲堂】新药研发过程中的药代动力学研究（四）
来源：恒兴医药
伴随着秋天的来临，恒兴大讲堂的本次连载也来到了最后一期——“人体药动学预测的基本理论和实用方法”。本期内容主要是介绍人体药动学预测的几种实用方法，让我们一起往下看吧。
人体药动学预测的基本理论和实用方法
为什么要做人体药动学预测
因为，我们想要做能在人身上治病的药，而不是在动物身上治病的药！随时将临床前的数据进行简单的人体药动学预测，能让我们对药物的成药性判断随时保持“在线”状态。
通常，首先预测“一级”药代参数即清除率（CL）、稳态表观分布容积（Vdss）和吸收分数（Fa），然后根据预测出的“一级”药代参数来继续预测“二级”药代参数。
人体药动学预测的几种常用方法
1.虚拟方法（In silico computational approach）【太简单、准确度太差】；
2.异速增长法（Allometric scaling approach）；
3.体外/体内外推法（In vitro/in vivo extrapolation，IVIVE)；
4.生理药动学模型（Physiologically based pharmacokinetic approach）【需收集较多数据、需专门软件、操作性差】
人体药动学预测的路线图
注:
实践中，结合异速增长法和体外体内外推法，通常能得到更为准确的预测结果
异速增长法
恒速增长
Isometry = constant relative growth
异速增长
Allometry = varied relative growth
哺乳动物的肝脏重量和血流速率与其体重呈现出“异速增长规律”
哺乳动物的基础代谢速率（basal metabolic rate, BMR)与其体重呈现出“异速增长规律”
如果药物的PK参数受某些解剖/生理参数的限制，而这些解剖/生理参数符合“异速增长模型”，那么这些PK参数在种属间也可预计符合“异速增长模型”。
普萘洛尔在各种属的清除率都接近于肝血流速率
甲氨蝶呤在各种属的清除率都接近于肾小球滤过速率
在体内（包括血浆、血细胞和血管外组织）均匀分布的药物，其Vdss接近于全身体液（0.7L/kg）。而该现象在各哺乳动物的物种间均高度相似。
具有体内均匀分布的药物，本质上是由于其血浆蛋白和组织蛋白结合率低，一般都具有低脂溶性的理化特征。
体外/体内外推法（IVIVE, 清除率）
体外/体内外推法需先通过体外实验得到一些必要的数据（体外内在清除率、血浆蛋白结合率、全血/血浆浓度比值），然后利用一些解剖/生理参数（如体重、肝脏重量、可制备出的微粒体质量或肝细胞个数等），将体外内在清除率推算至该种属的体内内在清除率直至系统清除率。
该方法的原理可以认为就是利用动物的体外和体内数据进行了一次“修正”。这个方法具有较大的实际意义和实用价值。
异速增长法结合IVIVE法（Vdss）
该方法的运用过程是先求算动物组织的游离药物浓度比率（fu,t），然后将之带入到一个等同变换的公式中进行最终计算；式中，Vp、Ve、Vr、分别为血浆、细胞外液（减去血浆）和组织体积，fu,t代表组织中游离药物浓度，fu(human)代表人体血浆游离药物浓度。
理论上，OT法比单一种属比放法在细节的处理上更细致，因此预测准确性应更高。实际上，这两个方法的计算结果，仅在Vdss极低和/或fu,human<<fu,animal时才有明显的差异。
人体药动学预测实用大法总结
下次再见
